De la población precolombina de Cayo Hueso se sabe poco, aunque de los que habitaban los Cayos de la Florida al norte y del asiento de Tequesta en lo que hoy es Miami, sí existe documentación de considerable credibilidad.

Se estima que durante los tiempos coloniales españoles, antes de 1763, en Cayo Hueso existió al menos un poblado para auxiliar con el rescate de las naves que naufragaban en el Estrecho de la Florida, también residiendo allí algunos pescadores. Aparentemente Cayo Hueso era considerado parte legal de la Florida ya que al ceder España la península a Inglaterra, para terminar la Ocupación de La Habana por los Ingleses, Cayo Hueso fue considerado cedido, siendo los residente del poblado en el Cayo trasladados a La Habana.

Inglaterra no le hizo mucho caso a Cayo Hueso y pronto el Cayo empezó a ser usado por pescadores cubanos y de las Bahamas. Tan pronto los Estados Unidos logró su independencia comenzaron a llegar hasta el Cayo algunas personas de la nueva nación. Durante estos años ningún gobierno ejerció control ni reconocimiento sobre Cayo Hueso.

En 1815 el gobernador de La Habana le otorgó Cayo Hueso a Juan Pablo Salas. Pocos años después, en 1821, la Florida pasó a ser un territorio de los Estados Unidos y don Salas no tardó en vender su propiedad a John Strong y después también a John W. Simonton. Strong le vendió la propiedad al general John Geddes, ex-gobernador de Carolina del Sur, y Simonton había contratado con tres socios, John Whitehead, John Fleeming y Pardon Greene, antes de descubrirse que don Salas había vendido a Cayo Hueso dos veces. El caso fue a corte terminando Simonton con la propiedad gracias a sus amistades en la capital de Estados Unidos.

Por orden del 7 de febrero de 1822, el 25 de marzo de 1822 el teniente Matthew C. Perry de la marina americana llegó a Cayo Hueso en el Shark (Tiburón) y plantó la bandera americana reclamando al cayo como propiedad de los Estados Unidos. Perry procedió a cambiarle el nombre a “Thompson's Island” en honor al secretario de la marina Smith Thompson y al puerto le llamó “Port Rodgers” en honor a John Rodgers, héroe de la guerra de 1812. Ninguno de los dos nombre permanecieron, sin embargo, Cayo Hueso ha permanecido propiedad de los Estados Unidos hasta el presente.